Imunomodulação para hemofilia

SOBRE A HEMOFILIA

A hemofilia é uma condição caracterizada pela deficiência de fatores de coagulação que faz com que ocorram hemorragias expressivas, mesmo em decorrência de lesões mínimas, cujo tipo mais comum é a hemofilia A (deficiência de fator VIII), seguida pela hemofilia B (deficiência de fator XIX) e então pela hemofilia C (deficiência de fator XI). A doença é multicausal, mas geralmente ocorre por uma mutação em genes produtores de fatores de coagulação, localizados no cromossomo X, ou seja, é ligada ao sexo (mais comum em homens). Uma das estratégias terapêuticas para a hemofilia é a reposição contínua dos fatores de coagulação deficientes para os portadores da doença. Entretanto, cerca de 30% dos hemofílicos A desenvolvem autoimunidade contra o Fator VIII, através da produção de anticorpos inibitórios, que se ligam ao fator e anulam seu efeito.

MODULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE

Dessa forma, a fim de evitar que haja essa reação, são feitas diversas estratégias para modular a resposta imune e evitar a produção desses anticorpos. Uma delas é a administração de peptídeos derivados do Fator VIII, pela via nasal, e do grupamento C do fator, pela via oral, por um tempo prolongado, a fim de inibir a reestimulação de linfócitos-B fator VIII específicos e sua diferenciação em plasmócitos. Curiosamente, quando a exposição é feita pelo fator VIII não fragmentado, a tolerância não é estabelecida com sucesso. Outros métodos de imunomodulação buscam inibir a coestimulação de células T, as quais são responsáveis pela ativação timo-dependente dos linfócitos B, que gera plasmócitos de vida longa e anticorpos de alta afinidade. Essa inativação é realizada, sobretudo, por anticorpos monoclonais (mAb), que inativam as moléculas coestimuladoras, como o anti-ICOS e CTLA4-Ig, e também por moléculas anti-mitogênicas, como o anti-CD3, responsável pela depleção de linfócitos TCD4+ e TCD8+. A terapia com mAbs também é usada para antingir diretamente os linfócitos B, principalmente através do anti-CD20 (rituximab), que atua na depleção de células B maduras.

ESTÍMULO AOS LINFÓCITOS T REGULADORES

Além disso, os linfócitos T reguladores (Treg), mais especificamente, os que possuem CD4+Foxp3+, também possuem papel central no aumento da tolerância ao fator VIII, sobretudo a longo prazo, uma vez que eles conseguem inibir seletivamente a ação dos linfócitos B e T. A expansão dessas células pode ser realizada através da injeção de IL-2 misto com mAbs específicos de IL-2 (JES6-1). Por fim, imunosupressores comuns, como a ciclosporina e a rapamicina também são utilizados conjuntamente com os demais tratamentos.

DIA DO HEMOFÍLICO

No dia 04/01 foi o Dia do Hemofílico e, sendo assim, deve ser ressaltada a importância do conhecimento em imunologia para compreender o tratamento dessa doença, que muitas vezes se vê impedido pela alta taxa de reações autoimunes, o que faz com que haja um comprometimento da qualidade de vida dos portadores dessa condição.

Referências

1. Hoyer LW, Scandella D. Factor VIII inhibitors: structure and function in autoantibody and hemophilia A patients. Semin Hematol. 1994;31(2 Suppl. 4):1–5. [PubMed] [Google Scholar]

2. Miao CH. Immunomodulation for inhibitors in hemophilia A: the important role of Treg cells. Expert Rev Hematol. 2010;3(4):469–483. doi:10.1586/ehm.10.33

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Mateus de Souza Silva Pereira.

Acadêmico do 4º período de Medicina da Faculdade Ciências Médicas de Minas Gerais.