Relação da Síndrome Autoimune Induzida por Adjuvantes (ASIA) com o silicone

INTRODUÇÃO

A Síndrome Autoimune/inflamatória Induzida por Adjuvantes (ASIA) foi descrita pela primeira vez em 2011 por Shoenfeld et al. e engloba um grupo de doenças imunomediadas relacionadas, que se desenvolvem entre indivíduos geneticamente propensos como resultado da exposição ao agente adjuvante1. Dentro desse grupo estão incluídas quatro patologias: Siliconose, Síndrome da Guerra do Golfo, Miofasceíte Macrofágica e fenômenos adversos pós-vacinais2. Desde seu reconhecimento, mais de 4400 casos foram relatados até agora, ilustrados por manifestações clínicas heterogêneas e graves1. Esse assunto tem ganhado notoriedade em função do extenso número de mulheres com silicone e que sofrem suas consequências.

FISIOPATOLOGIA

Adjuvantes são indutores de autoimunidade em diferentes modelos animais, utilizados na indústria farmacêutica para incrementar a antigenicidade e baratear a produção de vacinas. Entretanto, podem contribuir com o desenvolvimento de doenças inflamatórias ou autoimunes em humanos geneticamente suscetíveis. São exemplos de adjuvantes: fragmentos infecciosos, hormônios, alumínio, silicone, etc3. O fato dos adjuvantes simularem uma infecção natural com o objetivo de produzir imunidade protetora, implica na ativação do sistema imune inato. Alguns adjuvantes e componentes da vacina podem atuar como padrões moleculares associados ao patógeno, com a consequente ativação de receptores de reconhecimento de padrões e liberação de citocinas pró-inflamatórias, como TNF α, IL-1β, IL-6, IFN-γ e IFN-α, sendo que o último induz a maturação de monócitos em células dendríticas, aumenta as moléculas co-estimulatórias e a expressão do complexo principal de histocompatibilidade e, juntamente com IL-6, favorece a secreção de anticorpos. Nesse ambiente pró-inflamatório, o dano tecidual local promove modificações na estrutura terciária das proteínas, o que pode fazer com que elas sejam reconhecidas como antígenos e promover uma resposta autoimune patogênica por meio da disseminação do epítopo. Essa resposta também pode ser mediada por linfócitos B e T auto-reativos.

Em outros casos, o adjuvante por si pode ser absorvido por macrófagos, acumular-se no citoplasma na forma de nanocristais e favorecer a ativação de linfócitos T e B, células plasmáticas, incluindo a formação de folículos linfóides, dando origem a miofasceíte de macrófagos. Essas células podem atingir a circulação sistêmica por meio de sua migração para órgãos linfóides secundários, o que pode causar manifestações generalizadas da doença em um sujeito geneticamente predisposto (portador do HLA DRB1 * 01).

O silicone pode atuar como um adjuvante causando resposta inflamatória Th1 / Th17 local e sistêmica. Após a colocação dos implantes de silicone, observa-se a formação de uma cápsula, a qual pode encolher em até 50% dos casos, como parte de uma resposta inflamatória crônica. Além disso, pode ocorrer o vazamento de silicone pelo envelope causando uma inflamação crônica, provocando uma resposta local conhecida como siliconoma que é observada principalmente em portadores de HLA-DQA1 * 0102, DQ2 e DRW53.

O risco de desenvolver uma doença autoimune após esse procedimento é de 0,8% (semelhante à população em geral). Mesmo assim, o uso de silicone tem sido associado a sintomas como artralgia, mialgia e manifestações neurológicas difusas, além da produção de autoanticorpos sem diagnóstico de doença autoimune definida4.

Figura 1. Mecanismos fisiopatológicos da ASIA. A interação entre adjuvantes como silicone, vacinas, alumínio e esqualeno é apresentada em um diagrama. Eles podem atuar como padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), que são reconhecidos por receptores do sistema inato como receptores Toll-like (TLR) e NOD-like receptors (NLR). Favorecendo assim a produção de citocinas, como o fator de necrose Tumor (TNF) -α, interferon (INF) -α, interleucina (IL) -6, quimiotaxia e maturação de monócitos. Também foi demonstrado que a interação com os receptores do complexo principal de histocompatibilidade (HLA) e sinais coestimulatórios, juntamente com a secreção de IL-6, que favorecem a produção de anticorpos. O dano tecidual resultante desses eventos inflamatórios leva à modificação das próprias proteínas, exposição de epítopos e a ativação subsequente de linfócitos auto-reativos, desencadeando uma doença autoimune 4.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

As manifestações clínicas da ASIA são numerosas e inespecíficas, incluindo mialgia, miosite, fraqueza muscular, artralgia e/ou artrite, fadiga crônica, sono não restaurador ou distúrbios do sono, distúrbios cognitivos, perda de memória, pirexia e boca seca, livedo reticular, eritema palmar. Algumas manifestações que ocorrem localmente na área de exposição do adjuvante incluem nódulos inflamatórios, edema de pele ou angioedema, endurecimento da pele por pseudoabscesso, linfadenopatia, paniculite, morféia e lesões semelhantes a sarcoides. Outras manifestações são o resultado de doença autoimune que se desenvolve secundariamente à ASIA, por exemplo, convulsões em EMDA, erupção malar em LES, púrpura palpável em vasculite leucocitoclástica, esclerose cutânea em esclerose sistêmica, etc4.

DIAGNÓSTICO

Shoenfeld et al. propôs que para se diagnosticar a ASIA os pacientes devem apresentar, pelo menos, 2 critérios principais ou 1 critério principal e 2 critérios secundários (Figura 2).

Figura 2. Critérios sugeridos para o diagnóstico da ASIA.

O diagnóstico de ASIA causado pela infiltração do silicone é complicado e de exclusão. A ressonância magnética tem se mostrado útil para a localização remota do silicone, a presença de granulomas e sua distribuição no tecido subcutâneo e músculos4.

MANEJO CLÍNICO/ TRATAMENTO

Figura 3. Manejo clínico da ASIA induzida por silicone5

Segundo Torres-Ruíz et al. o tratamento da ASIA é baseado na eliminação do estímulo externo (por exemplo, implantes de silicone, metais) e na maioria dos casos uma resposta favorável a longo prazo é observada sem a necessidade de iniciar o tratamento imunomodulador. No entanto, em casos de progressão para doenças autoimunes/autoinflamatórias definidas (por exemplo, LES, doença de Still do adulto, síndrome de Guillain Barré), geralmente é necessário iniciar o tratamento imunomodulador. O prognóstico a longo prazo de pacientes com diagnóstico de ASIA não foi avaliado4.

CONCLUSÃO

Muitos avanços foram feitos na investigação dos mecanismos biológicos subjacentes a esta condição, especialmente usando modelos animais que suportam o conceito ASIA. É necessário validar os critérios diagnósticos existentes e determinar qual deles é o mais específico para ser utilizado na prática clínica e na pesquisa. Da mesma forma, é necessário identificar fatores de risco para o desenvolvimento de fenômenos autoimunes em indivíduos que receberão algum tipo de adjuvante (vacina, implantes de silicone) para prevenir casos de ASIA4.

REFERÊNCIAS

1. BORBA, Vânia et al. Classical Examples of the Concept of the ASIA Syndrome. Biomolecules, v. 10, n. 10, p. 1436, 2020.

2. SHOENFELD, Yehuda; AGMON-LEVIN, Nancy. ‘ASIA’–autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. Journal of autoimmunity, v. 36, n. 1, p. 4-8, 2011.

3. CARVALHO, Jozélio Freire; BARROS, Solange Murta. ASIA ou síndrome de Shoenfeld: uma nova síndrome autoimune?. Rev. Bras. Reumatol, v. 50, n. 5, 2010.

4. TORRES-RUÍZ, José Jiram; MARTÍN-NARES, Eduardo; LÓPEZ-ÍÑIGUEZ, Álvaro. Sindrome autoinmune/autoinflamatorio inducido por adyuvantes (ASIA). Revista Medica MD, v. 7, n. 3, p. 170-181, 2016.

5. E SILVA, Daniel Nunes et al. Autoimmune syndrome induced by adjuvants (ASIA) after silicone breast augmentation surgery. Plastic and Reconstructive Surgery Global Open, v. 5, n. 9, 2017.